Molécula bloquea la proliferación de células tumorales inhibiendo la Ezh2 en linfomas.

Células HELA con inmunofluerescencia verde marcada por anticuerpos de ratón anti EZH2

La estrategia de controlar o inhibir la expresión de genes específicos o de genes mutados y/o oncogenes mediante el ataque o supresión de sus factores, enzimas y/o proteínas de activación parece que constituye una táctica de abordaje para detener la proliferación de células tumorales.

Este concepto tan prometedor para lograr el desarrollo de nuevos tratamientos para los pacientes, se esta aplicando en distintos tipos de cánceres de acuerdo a las distintas expresiones y factores de supresión de los distintos genes, tal como ya fue publicado en este blog en el artículo: Posible tratamiento para el Sarcoma de Ewing.

En un artículo publicado en PANS, un grupo de investigadores chinos en Shangai y en Cambridge del Novartis Institutes for BioMedical Research, desarrollaron una potente y selectiva molécula inhibidora, la cual inhibe la actividad enzimática de la Ezh2.

La histona-lisina metiltransferasa EZH2 (EZH2) es una enzima codificada en humanos por el gen EZH2.

Las proteínas del grupo Polycomb (PcG) están involucradas en el mantenimiento del estado silenciado (no activo) de varios genes reguladores del desarrollo embrionario y contribuyen a la estabilidad celular, regulación del ciclo celular, y oncogénesis.

La proteína EZH2 pertenece a la familia del grupo Polycomb (PcG) o Complejo supresor 2 (PCR2). Los miembros de la familia PcG forman complejos proteicos multiméricos que están implicados en el mantenimiento de la represión transcripcional de determinados genes a lo largo de generaciones sucesivas de división celular. La proteína EZH2 actúa como un silenciador de genes, añadiendo grupos metilo al residuo 27 de lisina de la histona 3 (H3K27), una modificación que conduce a la condensación de la cromatina con la formación de heterocromatina.

Biochemical characterization of EI1 inhibition of PRC2 complex. (A) Chemical structure of EI1. (B) Inhibition curves of EI1 for wild-type enzyme with unmethylated H3K27 as the substrate and Y641F enzyme with dimethylated H3K27 as the substrate. Each data point represents the mean of two replicates at each concentration of the compounds. The data are fit to a dose–response equation using PRISM. (C) Plot of IC50 values of EI1 as a function of SAM concentration relative to the Michaelis–Menten constant (Km) of SAM. Using the Cheng–Prusoff equation for competitive inhibitors [IC50 = Ki (1+[S]/Km)], the Ki value of EI1 was derived from the linear regression.

En los mamíferos, la Ezh2 está altamente expresada (activa) en células madre y en células activamente proliferativas, pero tiene baja actividad en células diferenciadas. El bloqueo completo de la Ezh2 en ratones conduce a anormalidades en el desarrollo y a la muerte del embrión.

Recientemente, mutaciones puntuales del Ezh2 fueron identificadas en Céluas B de linfomas difusos y linfomas foliculares. Para determinar si el crecimiento del tumor es dependiente de la actividad enzimática del Ezh2, los científicos desarrollaron una potente y selectiva molécula inhibidora, EI1, la cual inhibe la actividad enzimática de la Ezh2, acoplándose directamente a la enzima y compitiendo con el S-Adenosil metionina (SAM, SAMe, SAM-e) que es un dador y un co-sustrato común que interviene en la transferencia de grupos metilo.

Las células tratadas con EI1 exhiben una amplia pérdida genómica de la metilación H3K27 y la activación de los genes del PCR2.

Más aún, la inhibición de Exh2 por el EI1 en las células B de linfomas difusos que contienen mutaciones específicas Y641, resulta en una disminución de la proliferación, arresto del ciclo celular y apoptosis.

Estos resultados proveen una fuerte confirmación del Ezh2 como un potente objetivo y posible blanco terapéutico para el tratamiento del cáncer.

FUENTE:

http://www.pnas.org/content/early/2012/12/05/1210371110.full.pdf+html

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