Estructura de la enzima Tet junto al ADN. Nótese la bola púrpura en el sitio activo, cerca de la cual una de las bases del ADN se disloca fuera de la doble hélice. Otra cosa a tener en cuenta es el grado de curvatura de la doble hélice. Crédito: Xiaodong Cheng, de la Universidad de Emory.
La epigenética hace referencia, en un sentido amplio, al estudio de todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la determinación de la ontogenia o desarrollo de un organismo, desde el óvulo fertilizado hasta su senescencia, pasando por la forma adulta; y que igualmente interviene en la regulación heredable de la expresión génica sin cambio en la secuencia de nucleótidos. Se puede decir que la epigenética es el conjunto de procesos químicos que modifican la actividad del ADN pero sin alterar su secuencia.
Los científicos han obtenido la primera estructura molecular detallada de un miembro de la familia de enzimas Tet.
El hallazgo es importante para el campo de la epigenética, porque las enzimas Tet modifican químicamente el ADN, cambiando las señales que indican a la maquinaria celular que tal gen se activa o desactiva.
El papel que desempeñan las enzimas Tet ha salido a la luz en los últimos cinco años, son necesarias para mantener el estado pluripotente de las células madre, además de estar implicadas en el desarrollo embrionario temprano, en el desarrollo cerebral y en el cáncer.
Los resultados, que podrían ayudar a los científicos a entender cómo se regulan las enzimas Tet y a buscar fármacos que las manipulen, se han publicado en la revista Nature.
Los investigadores dirigidos por Xiaodong Cheng, han determinado la estructura de un miembro de la familia Tet en la Naegleria gruberi por cristalografía de rayos X. La estructura muestra cómo la enzima interactúa con el ADN diana, curvando la doble hélice y tirando hacia fuera de la base que se va a modificar.
«Este mecanismo básico de modificación, también es utilizado por otras enzimas que modifican y reparan el ADN; sin embargo, podemos ver en la estructura que las enzimas de la familia Tet interactúan con el ADN de una manera distinta», apunta Cheng.
Cheng es profesor de bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad Emory y eminente académico de Georgia Research Alliance. El primer autor del artículo es el investigador asociado, Hideharu Hashimoto. Un equipo dirigido por Yu Zheng, científico investigador senior en New England Biolabs, que ha contribuido al documento mediante el análisis de la actividad enzimática de Tet, utilizando la espectrometría líquida de masa cromatográfica.
Con el uso de oxígeno, las enzimas Tet cambian de 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina y en otras formas oxidadas de methylcytosina. La 5-metilcitosina (5-mC) y la 5-hidroximetilcitosina (5-hmC) son ambas modificaciones epigenéticas del ADN, las cuales cambian la forma en que se regula el ADN sin alterar las letras del mismo código genético.
La 5-mC se encuentra generalmente en los genes que están desactivados o en regiones repetitivas del genoma. Ayuda a desactivar los genes (dependiendo del tipo de célula) y cambia la distribución de 5-mC que sustenta una célula sana transformándola en una célula cancerosa.
En contraste con la 5-mC, la 5-hmC parece estar enriquecida en genes activos, concretamente las células cerebrales. Tener una forma 5-hmC de la enzima Tet parece ser una manera de que las células puedan borrar o al menos modificar la señal de «off» (apagado) proporcionado por la 5-mC, aunque las funciones de los 5-hmC son todavía un tema activo de investigación, dice Cheng.
Las alteraciones de las enzimas Tet se han hallado en algunas formas de leucemia, por lo que tener información sobre la estructura molecular de las enzimas podrían ayudar a los científicos a diseñar fármacos que interfieran con ellas.
La N. gruberi es un organismo unicelular que se encuentra en el suelo o en el agua dulce, que puede tomar la forma de una ameba o de un flagelado; su estrecha relación con la N. fowleri puede causar infecciones cerebrales mortales. El equipo de Cheng eligió estudiar la enzima de la Naegleria porque es más pequeña y más simple, y por lo tanto más fácil de cristalizar que sus formas en mamíferos de la enzima, aunque se asemeja a las formas de mamíferos en la secuencia de la proteína.
Las enzimas Tet de mamíferos parecen tener un dominio regulador adicional que no tienen las otras formas Naegleria, entender cómo funciona este dominio será un nuevo rompecabezas abierto acerca de la estructura de la Naegleria, señala Cheng.
Esta investigación fue apoyada por el National Institute of General Medical Sciences (GM049245, GM095209, GM105132) y la Georgia Research Alliance.
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